10月16日，中医药与脑科学研究团队魏盛副教授与齐鲁工业大学（山东省科学院）吕翠博士、昆士兰大学医学院余迪教授合作，在Nature出版集团旗下杂志《Cellular & Molecular Immunology》（1区Top, IF：8.48）上在线发表了题为Low-dose IL-2 therapy compensates for metabolic shifts andreverses anxiety-like behavior in PD-1 deficiency-inducedautoimmunity（低剂量白介素2治疗通过代偿体内代谢变化改善PD-1缺失引起的焦虑样行为）的论文。利用过度免疫激活模型小鼠—PD-1缺陷小鼠首次证实低剂量IL-2治疗可以通过抑制外周过度活化的免疫反应，补偿神经递质合成所需的必需氨基酸的缺失，增加脑内单胺类神经递质的水平，改善PD-1缺陷小鼠的焦虑样行为。
自身免疫性疾病的患者常伴随出现有焦虑、抑郁和认知功能障碍等心理共病。这不仅给患者造成严重的心理负担，还会通过神经免疫轴阻碍治疗的有效性。因此，目前急需有效的治疗手段来打破这一生理-心理相互作用的恶性循环。
在PD-1缺陷（Pdcd1-/-）导致的过度免疫激活模型小鼠中，T细胞的异常激活和扩增消耗大量的氨基酸包括色氨酸（Trp）和酪氨酸（Tyr）等，由于这些氨基酸是大脑中单胺类神经递质合成的必要前体，因此，外周T细胞的过度反应导致了脑内代谢的异常，大大降低单胺类神经递质包括多巴胺（Dopamine）和5羟色胺（5-HT）的水平，引起焦虑样行为的发生。
低剂量IL-2治疗是新兴的一种调节免疫平衡的治疗方法，临床已经证实其对于系统性红斑狼疮（SLE）和血管炎在内的多种自身免疫性疾病和炎症性疾病治疗的安全性和有效性。在之前的研究中，余迪教授曾报道：在SLE患者体内，低剂量IL-2通过选择性的扩增调节性T细胞来抑制效应T细胞引起的炎症反应。因此，本文作者假设低剂量IL-2治疗可以改善由外周免疫反应失调引起的的焦虑症状。为了证实这一假设，本研究利用PD-1缺陷（Pdcd1-/-）小鼠，从行为学、代谢学和免疫学等方面进行了系列探讨。
图1 研究方案
作者们首先利用旷场实验和高架十字迷宫实验证实了低剂量IL-2治疗可显著改善Pdcd1-/-小鼠焦虑样行为，并证实这一效果与其对情绪相关的神经递质（包括Dopamine和5-HT）和前体氨基酸（包括Trp和Tyr）含量的纠正作用密切相关。
图2 低剂量IL-2治疗显著改善Pdcd1-/-小鼠焦虑样行为
图3 低剂量IL-2治疗显著增加Pdcd1-/-小鼠脑内多巴胺和五羟色胺及氨基酸含量
由于Pdcd1−/−小鼠中效应T细胞的异常激活和扩增会过度消耗Tyr（多巴胺的前体）和Trp（5羟色胺的前体），而已有研究证实低剂量IL-2可以抑制效应T细胞的异常激活和扩增。作者们假设低剂量IL-2治疗对于Pdcd1-/-小鼠行为学的作用效果，可能是通过抑制T细胞的过度反应来实现的。通过流式细胞术分析，作者们证实低剂量IL-2治疗显著降低了Pdcd1−/−小鼠CD4+T细胞的激活，表现为CD44high细胞（效应细胞）比例降低和CD62LhighCD44low（初始细胞）比例增加。
图4 低剂量IL-2治疗显著降低了Pdcd1-/-小鼠CD4+ T细胞的激活和效应分化
图5 低剂量IL-2可以增强Pdcd1-/-小鼠Treg细胞对T细胞增殖的抑制作用
最后，作者们探讨了低剂量IL-2是通过什么机制降低了Pdcd1−/−小鼠效应T细胞的激活和扩增。有研究已经证实在野生型小鼠体内，低剂量IL-2可以促进调节性T细胞（Treg）的增殖来抑制效应T细胞的反应，但通过流式分析发现，低剂量IL-2并没有增加Pdcd1−/−小鼠中Treg细胞的比例，这个结果与另一研究中的结果一致：因为PD-1是Treg扩增必需的因子，PD-1的缺失使低剂量IL-2失去对Treg扩增的调节作用。作者又通过体外实验来分析低剂量IL-2对Treg细胞功能的影响，结果发现低剂量IL-2可以增强Pdcd1−/−小鼠中Treg细胞对T细胞增殖的抑制作用。因此，研究结果表明低剂量IL-2可以通过增强Treg细胞的功能来抑制Pdcd1−/−小鼠体内过度的T细胞反应。
这一研究表明，低剂量IL-2作为治疗自身免疫性疾病的一种新疗法，在减轻患者身体病痛的同时，还可以缓解患者的焦虑情绪和改善生活质量，为患者带来积极的疗效。这一工作不仅可以促进低剂量IL-2的临床应用，也为IL-2与其他免疫疗法结合以抵消治疗带来的情绪相关副作用提供了可能性。
齐鲁工业大学（山东省科学院）药学院、山东省分析测试中心吕翠博士和山东中医药大学2018级博士生张浩为本文的共同第一作者。这一工作受到了国家自然科学基金和山东省青创团队的资金支持。
原文引用：
Cui Lv, Hao Zhang, Zifa Li, Hao Zhang, Yu Zhang, Ronghui Li, Sheng Wei*, Di Yu*.Low-dose IL-2 therapy compensates for metabolic shifts and reverses anxiety-like behavior in PD-1 deficiency-induced autoimmunity.cellular & molecular immunology(2020).https://doi.org/10.1038/s41423-020-00562-y
